用微信掃描上方二維碼添加

或打開微信搜索編輯老師微信號添加:

星網期刊

諾貝爾獎和免疫學發展史

 論文欄目:世界歷史    更新時間:2012-08-15 10:33   

2011年10月3日瑞典卡羅琳醫學院宣布:3位免疫學家博伊特勒(BruceA.Beutler)、霍夫曼(JulesA.Hoffmann)和斯坦曼(RalphM.Steinman),共同獲得2011年度諾貝爾生理學或醫學獎。霍夫曼此前剛剛獲得了2011年度“邵逸夫獎”醫學獎,斯坦曼則不幸于頒獎前3天溘然離世,這位最先發現樹突狀細胞,并在生命最后時刻利用該研究成果與癌癥抗爭的免疫學家,沒能親耳聽到自己獲獎的喜訊,讓人深感惋惜![1-2]1“Toll樣受體”和“樹突狀細胞”獲獎原因在于免疫識別3位免疫學家獲獎的依據是,分別發現Toll樣受體及樹突狀細胞的生物學功能。1973年發現的樹突狀細胞和1998年發現的Toll樣受體蛋白,作為先天性免疫及免疫識別研究領域的重大理論突破,近10年間一直都是免疫學研究的熱點[3]。早在2010年NatureImmunology雜志就已經預言這兩項研究可能問鼎近年的諾貝爾生理學或醫學獎[4]。當外源致病因素(抗原)侵入機體時,機體會做出反應清除、中和它,這稱之為免疫應答。有些免疫應答是與生俱來的,叫做先天性免疫。有些免疫應答是經抗原誘導后產生的特異性反應,叫做獲得性免疫。無論是先天性免疫還是獲得性免疫,都存在一個免疫系統如何識別自我和非我的問題,這就涉及到免疫學上的抗原遞呈的概念。即,只有修飾、加工后的抗原,才能被免疫細胞識別,發生免疫應答。博伊特勒和霍夫曼發現的Toll樣受體,便是識別抗原,激活先天性免疫的受體蛋白。它能給白細胞發出警報(Tollthebell),激活機體的第一道防線,這在真菌、細菌感染的治療上,有著廣闊的臨床應用前景;而斯坦曼發現的樹突狀細胞則是一種專職的抗原呈遞細胞,能夠攝取并加工抗原,遞呈給T細胞產生獲得性免疫。由于它結合抗原的能力很強,外形奇特,如樹突狀,故稱之為樹突狀細胞。目前,利用樹突狀細胞的免疫激活能力,開發出的腫瘤疫苗已經開始在臨床上使用。斯坦曼本人在2007年診斷出胰腺癌后,就嘗試了不下3種此類的疫苗[5]。面對外來疾病的入侵,機體如何區分自我和非我并產生免疫應答?根據3人的研究成果:Toll樣受體首先能夠激活第一道防線,分泌白細胞殺死病菌。隨后樹突狀細胞將抗原修飾、加工后,遞呈給淋巴細胞,發生特異性的獲得性免疫,進一步清除、中和抗原。無論是博伊特勒和霍夫曼發現的Toll樣受體,還是斯坦曼發現的樹突狀細胞,都是在試圖解釋免疫學的核心問題———免疫識別。此外,樹突狀細胞也能分泌Toll樣受體,Toll樣受體也參與獲得性免疫反應,兩者將機體的兩大免疫體系(先天性免疫和獲得性免疫)聯系了起來[6-8]。3人的研究成果,涵蓋了免疫學上的兩個研究領域———先天性免疫和獲得性免疫,一個核心問題———免疫識別,這勢必會對免疫學理論的發展產生深遠影響。正如本屆頒獎詞中所言:“3人的研究使人們對于免疫學的認識發生了革命性的改觀!”

2免疫學與諾貝爾獎的百年淵源

2.117項免疫學研究成果先后榮膺諾貝爾獎在免疫學領域,除了諾貝爾生理學或醫學獎外,尚有拉斯克基礎醫學獎(AlbertLaskerBasicMedicalRe-searchAwards,1946年始)、加拿大蓋爾德納基金會國際獎(CanadaGairdnerInternationalAwards,1959年始)等重要獎項,許多拉斯克獎、蓋爾德納獎的獲得者,隨后幾年都有可能問鼎諾貝爾獎。歷史上也出現過一項免疫學研究成果同獲數項國際大獎的情況。但是,無論從獎項歷史還是學術影響來說,這些獎項無法與諾貝爾獎相提并論的[4]。學界、公眾更多以諾貝爾獎為標桿,去衡量一項研究成果的理論價值。算上2011年的諾貝爾生理學或醫學獎,自1901年設立諾貝爾獎開始,在免疫學研究范疇內所獲得的諾貝爾生理學或醫學獎已經累計到了17次(表1)。除了諾貝爾生理學或醫學獎,1948年蒂塞利烏斯(ArneTiseli-us)因研究電泳和吸附分析血清蛋白獲得諾貝爾化學獎,由于血清電泳技術也在免疫學的研究范疇之內,所以這項殊榮也應記在免疫學名下[4]。免疫學研究機體如何免除疫病及抵抗疾病的發生。研究內容與臨床醫學直接相關,研究成果(疫苗、移植、免疫耐受等)可以直接用于疾病的診斷、治療和預防。1980年世界衛生組織宣布“天花已在全世界內被消滅”,這一人類征服疾病的最輝煌成果,便是得益于琴納(Jen-ner)發明牛痘疫苗;現代免疫學研究更是涉及人體的生老病死等根本問題與普遍規律,已經成為生命科學的前沿學科之一。正是因為免疫學研究探索的是一個充滿無窮未知和巨大機遇的領域,才使得近30位免疫學家最終走上了諾貝爾獎的領獎臺。

2.2諾貝爾獎見證免疫學發展歷程1901年,第1屆諾貝爾生理學或醫學獎便頒給了使用抗毒素治療白喉病的貝林(EmilvonBehring)。1908年,諾貝爾獎同時授予免疫學的體液免疫和細胞免疫理論的創始人(PaulEhrlich及ElieMetchnikoff),這常被看作免疫學誕生的標志。此后,諾貝爾獎又見證了免疫學從化學免疫學向生物免疫學的轉型。長長的諾貝爾獎獲獎名單(表1)清晰地展現出免疫學發展的百年軌跡。其中幾次重要免疫學成果的獲獎,更是成為了劃分免疫學發展若干時期的歷史節點。

2.2.1脫胎于微生物學的經驗免疫學在中國,公元303年葛洪所著的《肘后備急方》中記載“使用患病狗的大腦預防狂犬病”,這可能是有文獻記載最早的預防性免疫[9]。在西方,19世紀末已經出現了眾多滅活疫苗,如琴納的牛痘天花疫苗、巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗等。人類在與疾病抗爭的長期實踐中逐漸有免疫的概念,但是對于機體免疫應答的發生原理毫無認識,而從事免疫學研究的科學家多為微生物學家動物學家、胚胎學家、化學家等。隨著微生物學的發展,尤其是顯微鏡的廣泛使用和細菌分離培養技術的成熟。各種致病菌的分離、培養成為了可能。1876年,科赫發現炭疽熱的病原菌———炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis),并進一步提出“感染是由致病菌造成”的“科赫假說”。幾乎是同時期,法國微生物學家巴斯德發現腐敗是由于微生物造成(巴斯德的“病原學說”),并進一步的制成多種滅活疫苗。19世紀末,人類對于疾病成因的理論探尋,以及多種減毒疫苗在臨床上的應用,為免疫學學科的誕生奠定了基礎,而此時的免疫學更多是經驗免疫學[10-11]。雖然早期的經驗免疫學脫胎于微生物學,但是它進一步探尋病原菌與宿主之間的關系,若從醫學的角度看,這種二元論的思維方式,使得免疫學較此前的微生物學更近了一步[12]。值得一提的是,科赫在柏林創立的科赫學院(Koch’sInstitute)培育了EmilvonBehring、PaulEhrlich、JulesBordet等眾多人才,而巴斯德在巴黎創立的巴斯德研究所(InstitutePasteur)也先后培養了ElieMetchnikoff,DanielBordet等人,這些人為早期的免疫學發展做出了突出的貢獻,也在20世紀初先后榮膺諾貝爾生理學或醫學獎[13]。

2.2.2免疫化學向免疫生物學的轉型諾貝爾獎獲得者貝林發現了抗毒素,在用動物血清治療白喉患者中取得巨大成功。這也是免疫學上被動免疫和血清療法的先河。1908年的諾貝爾生理學或醫學獎獲得者PaulEhrlich和ElieMetchnikoff分別提出了體液免疫學說和細胞免疫學說,這兩大學說的提出,對免疫學的影響意義深遠[15]。這標志著免疫學理論體系架構的初步完成,免疫學自此成為一門獨立的學科,兩位科學家被稱為“免疫學之父”[14](圖1,2)。此后,體液免疫和細胞免疫進行了長達數十年的爭論[16]。20世紀上半葉,基于化學結構的抗體研究不斷深入,導致體液免疫學說的盛行,體液免疫學說取得許多輝煌的成就,如抗體側鏈學說、模板學說、免疫球蛋白的分子結構等,這使得早期的免疫學更像是免疫化學[13,17]。但是,類似“鎖-匙”這樣簡單的結構模型,顯然不能解釋一種抗原可以誘導機體產生多種抗體的事實。關于抗體多樣性的疑惑,成了免疫學上的GOD(the直到1957年克隆選擇學說的提出和此后抗體基因結構的闡明,抗體多樣性的問題才得到圓滿的解釋。克隆選擇學說認為,免疫細胞是隨機形成的多樣性細胞克隆,每一克隆的細胞表達同一種特異性的抗體[19],這就推動了對淋巴細胞的研究,并逐漸揭示細胞免疫應答及免疫耐受的分子機制。1960年,F.M.Burnet因“克隆選擇學說和獲得性免疫耐受”榮獲諾貝爾生理學或醫學獎,這也標志免疫學由基于抗體的免疫化學轉向基于細胞研究的免疫生物學[10-11,17]。此后,抗體基因重排規律的解釋(1987年諾貝爾獎)、MHC結構功能的研究、免疫應答分子機制的研究(1980、1996、2011年諾貝爾獎),免疫學逐漸深入到分子免疫學的層面[13,17]。《免疫學史》一書曾將免疫學這段發展歷程劃分為三個時期,形象地描繪為繁榮的細菌學時期、沉寂的化學免疫時期、復興的生物免疫學[13]。

2.2.3后基因組時代的現代免疫學21世紀伊始,以人類基因組計劃完成為標識,生命科學研究進入到“后基因組時代”。隨著免疫學研究中使用的模式生物(如小鼠、猴、海膽等)和眾多病原體(如痢疾桿菌、結核桿菌、艾滋病毒等)的完成基因組測序[20],現代免疫學的研究更多的借助于基因組學手段,從基因序列入手,預測基因功能,通過模式生物驗證的反向免疫學[11]開始興起。當代免疫學的研究范疇也已超越狹義免疫的范圍,形成了細胞免疫學(cellularim-munology)、病原免疫學(immunopathology)、自身免疫學(autoimmunity)、免疫遺傳學(immunogenetics)等眾多分支學科。

3免疫學領域歷屆獲獎成果的理論價值和臨床應用

3.1獲獎成果的理論價值先后榮膺諾貝爾生理學或醫學獎的17項研究成果,幾乎涵蓋了免疫學研究領域重大理論的突破。對于抗體及其物質基礎,貝林所發現的抗毒素,其實是今天免疫學上抗體概念的雛形。美國科學家埃德爾曼(GeraldM.Edelman)、英國科學家波特(RodneyR.Porter)研究發現,抗體是四肽組成的免疫球蛋白(1972年諾貝爾獎)。對于抗體多樣性來源的問題,從開始的側鏈形成理論(1908年諾貝爾獎)發展到克隆選擇學說(1960年諾貝爾獎),再到相對成熟的天然選擇學說(1984年諾貝爾獎),最終通過雜交瘤技術(1984年諾貝爾獎)和抗體基因重排規律(1987年諾貝爾獎)得以證明。關于病理性免疫應答的問題,里歇(CharlesRichet)發現過敏反應(1913年諾貝爾獎),表明過度的免疫反應也會對機體造成傷害。博爾特(DanielBordet)發明了組胺藥物化學療法;對于自身耐受的問題,伯內特(F.M.Burnet)和梅達沃(PeterB.Medawar)提出和證明了胚胎期形成免疫耐受的概念(1960年諾貝爾獎),這也為臨床上器官移植中使用誘導耐受抗移植排斥奠定了基礎(1990年諾貝爾獎)。關于免疫應答的遺傳控制,多賽(JeanDausset)發現人HLA基因和斯內爾(GeorgeSnell)發現小鼠的H-2基因(1980年諾貝爾獎),并進一步認識到,是組織相容復合物控制這免疫應答的遺傳性(1990年諾貝爾獎)。2011年度獲獎的成果———Toll樣受體、樹突狀細胞的發現,則分別解釋了先天性免疫和獲得性免疫中的抗原識別問題。

3.2獲獎成果的臨床應用一百多年前,瑞典人諾貝爾作為一位化學家,深知解讀自然科學奧秘對于人類自身的意義;而作為一位實業家,他更知道能夠將研究成果在醫療實踐中應用才是最終目的。這也許是諾貝爾當年設立生理學或醫學獎的初衷。能夠在生命科學研究領域取得重大理論突破,并能在醫療實踐得到廣泛應用,這一直是諾貝爾生理學或醫學獎評選的標準之一[4]。今天回頭看來,一百年來榮膺諾貝爾獎的眾多免疫學研究成果,基本都做到以上兩點。抗毒素治愈白喉病人,發明疫苗預防黃熱病,利用組胺藥物治療過敏反應,根據血型抗原進行輸血,抑制免疫排斥進行器官移植等等,不勝枚舉。除了這些直接用于臨床的研究成果外,免疫學對于抗原、抗體、免疫應答過程的研究,也直接催生了現代生物技術藥物產業。如今生物技術藥物產業中,疫苗、抗體、細胞因子無不來自于免疫學的研究成果。以單克隆抗體為例,先是發現免疫反應的物質基礎———抗毒素(抗體),成就了第一代抗體———多克隆抗體(抗體血清)。而后通過明晰抗體化學結構,探討其生物合成,發明了利用雜交瘤技術制備單克隆抗體。在此技術問世(1986年)11年后第二代抗體藥物———治療性單抗藥物(OKT3?,muromonab)在美國上市。此后,隨著抗體基因重排規律的闡釋,重組抗體作為第三代抗體逐漸問世。2010年,單克隆抗體藥物已經成為生物技術藥物中的最大類別。目前世界上銷售額排名前10的藥物,有5種屬于單抗藥物[21]。近10年來,無論是樹突狀細胞,還是Toll樣受體蛋白不僅是免疫學的研究前沿,更是新藥研發的熱點。Toll樣受體已經成為重要藥物靶點,以此開發的數種藥物已經進入臨床研究階段[22]。而以樹突狀細胞為主要成分的腫瘤疫苗(Provenge?),在2010年4月已經在美國上市。我們可以樂觀地期待,2011年諾貝爾生理學或醫學獎所褒獎的樹突狀細胞、Toll樣受體等免疫應答分子機制的研究成果,日后會在腫瘤、感染、自身免疫疾病等臨床領域取得更多的應用。

星網期刊收錄7500余種雜志,種類遍及 時政、文學、生活、娛樂、教育、學術等 諸多門類等進行了詳細的介紹。

版權所有@2008-2012 星網期刊
蜀ICP備16034109號
咨詢電話
總機 :400-803-1233
張老師:18215679250
劉老師:13541203650
秦老師:13618095040
李老師:18982127411
趙老師:13881715357
李老師:13980832471
陳老師:13036676690 其它老師...
業務咨詢QQ
張老師QQ:3001675867
劉老師QQ:3001634656
秦老師QQ:3001694899
李老師QQ:3001699503
趙老師QQ:3001601374
李老師QQ:3001642863
陳老師QQ:3001651437
編輯合作
QQ:3001606709

供稿人合作
QQ:3001606709

代理合作
QQ:22848269

業務
綜合介紹
論文發表
支付方式
常見問題
論文檢測
版權聲明
聯系我們
關注微信號:xinlunwen
每日前10名關注免費發表1篇
您已成功復制微信號 ,打開微信粘貼搜索添加即可
取消 確定
微信號:
長按復制添加編輯老師微信
去微信 >
期平特心水图